儿童癌症是导致儿童死亡的主要因素，其中髓母细胞瘤（MB）被认为是儿童最常见的恶性脑肿瘤。尽管通过手术、标准放疗和化疗等积极治疗手段，高危MB患者的预后仍不理想。近年来，免疫疗法在改善脑癌预后方面获得了广泛关注。目前的免疫治疗方法主要集中于T细胞的使用与激活，但在脑肿瘤治疗中仍面临显著挑战。这些挑战主要源自于肿瘤内免疫微环境的对抗性，阻碍了T细胞的浸润与活化。由于其免疫惰性特性，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出耐药性。

在脑肿瘤中，免疫抑制的主要原因来自肿瘤相关髓系细胞，尤其是占据非肿瘤细胞在数目中最多的“巨噬细胞”。通常，肿瘤相关巨噬细胞会经历M2极化并分泌免疫抑制因子，如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，从而诱导肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发有效的方法以重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）被广泛认为是一种能够刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”策略。这是因为它导致了肿瘤细胞的裂解，释放出免疫细胞能够识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的证据表明，超高剂量率，如FLASHRT（剂量率≥40Gy/s），可以提高放疗的治疗效果，并降低对正常组织的毒性。鉴于保护正常大脑功能和维持神经认知益处的重要性，FLASHRT在小儿脑肿瘤治疗中表现出良好的前景。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，成为治疗实体瘤的希望，但其对肿瘤免疫效果的具体机制仍需进一步研究。通过利用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们发现FLASH辐射可刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析表明，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型转变，并促进T细胞的浸润。此外，FLASH辐射刺激下过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达有所降低，从而抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。机制研究表明，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的产生，降低了PPARγ的活性，而标准辐射则诱导了活性氧依赖性的PPARγ激活。

值得强调的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润与活化，并提高髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞治疗的敏感性。因此，FLASH放疗通过重新编程巨噬细胞的脂质代谢，从而逆转肿瘤免疫抑制的状态。结合FLASH-CAR的放射免疫疗法，可能为实体瘤治疗带来激动人心的新机遇。

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